Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2006;1:8-12 Editorial: LEPTINA, OBESIDAD Y CONTROL VENTILATORIO...

Hace sólo un par de décadas que las complicaciones respiratorias vinculadas a la obesidad han comenzado a ocupar un espacio importante en las publicaciones médicas. Sin embargo, la literatura de ficción se anticiparía (una vez más...) a la ciencia: ya en 1836, Charles Dickens nos presentaría en su folletín "The posthumous paper of the Pickwick Club"¹ la que sería, sin duda, la mejor caracterización del individuo obeso con indudables problemas respiratorios.

Portada de «The posthumous paper of the Pickwick Club» de Charles Dickens y primer plano de Joe

Debieron pasar mas de 150 años para que Bickelmann y cols² encontraran una explicación fisiopatológica al fenotipo de Joe, ese "niño obeso, rosado y roncador con la respiración entrecortada, eternamente somnoliento", al describir la presencia de apneas e hipoventilación alveolar en ese tipo de individuos.

La asociación obesidad-insuficiencia respiratoria no es fortuita. La obesidad, bien conocida como factor de riesgo cardiovascular, es también un "factor de riesgo" respiratorio. Las consecuencias respiratorias de dicha obesidad, agravadas en presencia de un síndrome de apnea del sueño o de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pueden ser la causa de una insuficiencia respiratoria que puede amenazar el pronóstico vital de estos pacientes.

Mas aún, en una sociedad con 20-30% de la población adulta obesa, con una prevalencia de dicha condición en franco aumento^{3, 4} entendemos fácilmente el rol creciente de la obesidad dentro de las causas de insuficiencia respiratoria.

Si bien la repercusión respiratoria de la obesidad es evidente⁵ los mecanismos fisiopatológicos que explican el desarrollo de hipercapnia en un obeso, resultan al día de hoy poco claros. Una hormona descubierta recientemente, la leptina, podría poner algo de luz en tanta oscuridad.

La leptina (del griego leptos: delgado) es una proteina producida principalmente por el tejido adiposo. Los receptores a la leptina se encuentran en el hipotálamo y se le han atribuido acciones fisiológicas variadas que cruzan diversas disciplinas^{6, 7}. Entre ellas, cabe destacar su rol en la angiogénesis, en la regulación del tono vascular y del sistema nervioso autónomo, en la supresión del eje pituitario-adrenal y en el síndrome amenorrea hipotalámico. Pero su rol principal parece encontrarse en la regulación metabólica del peso corporal. Los niveles plasmáticos de leptina correlacionan con la importancia de la masa adiposa⁸ y esta hormona funcionaría en dicho contexto, como un sistema de contraregulación negativa, activando receptores específicos que disminuyen el apetito e incrementan el gasto energético⁶.

Recientes investigaciones sugieren, además, un rol esencial de la leptina en el control de la ventilación, en especial en la población obesa

Las primeras evidencias de esta relación surgen de estudios en animales carentes genéticamente de leptina. Estos animales presentan anomalías marcadas del control ventilatorio que conllevan al desarrollo de insuficiencia respiratoria crónica. Esta disfunción del control ventilatorio se agrava durante el sueño y en particular durante el período REM. Si bien estos animales desarrollan obesidad como consecuencia de la carencia de leptina, la disfunción respiratoria parece independiente de ello⁹. Por otro lado, si bien las alteraciones mecánicas toracoabdominales impuestas por la obesidad pueden agravar per se el fallo ventilatorio, dichos animales presentan ademas una modificación en las características de la miosina, que hace al diafragma menos resistente a la fatiga. Ello puede explicar en parte la reducción de la capacidad pulmonar total y de la compliance típicos de la obesidad y favorecer la aparición de hipercapnia¹⁰. Todas estas modificaciones no aparecen en los animales sin déficit congénito de leptina y a los que se les induce una obesidad artificialmente. Estas anomalías, que son características en el humano del llamado sindrome obesidad-hipoventilación (SOH), son reversibles luego de terapia de reemplazo con leptina¹⁰.

Hacer extensiva a la especie humana la hipótesis que la leptina actuaría estimulando el comando ventilatorio a nivel central en respuesta al incremento de la carga ventilatoria presente en el obeso, y que el déficit de leptina sería responsable del síndrome obesidad hipoventilación parece muy seductor. Asi, si la obesidad es considerada como una condición necesaria pero no suficiente para hipoventilar, un déficit de esta hormona podría ser la clave que explique el comportamiento ventilatorio anormal del subgrupo de obesos que desarrollan hipercapnia. Sin embargo, en el hombre la situación parece más compleja. Asi, si en el modelo animal, existe una estrecha correlación entre los niveles bajos de leptina y el desarrollo de obesidad e insuficiencia ventilatoria, en el humano, esta relación es variable. En general, en la obesidad humana el déficit de leptina es extremadamente raro y por el contrario, se constatan altos niveles circulantes de dicha hormona, pudiendo ello caracterizarse como un verdadero estado de resistencia a la leptina¹¹. Dado que la acción ventilatoria de la leptina se ejerce a través de sus receptores hipotalámicos, se ha especulado a partir de estos hallazgos, que esta "resistencia a la leptina" podría deberse ya a una anomalía del transporte de leptina al SNC, ya a una alteración a nivel del receptor central¹². A favor de la primera hipótesis, se han identificado ligandos a la leptina en los plexos coroideos¹³ que actuarían como transportadores de leptina a través de la barrera hematoencefálica y ha sido demostrado que la proporción leptina LCR/plasma disminuye a medida que el IMC aumenta¹⁴ , lo que abogaría en favor de una saturación del sistema de transporte a altos niveles de leptina circulante, explicando el fenómeno de resistencia.

Algunas evidencias de la literatura refuerzan la relación entre la leptina y el compromiso ventilatorio en la obesidad

El nivel de leptina es mejor predictor de la presencia de SOH que el índice de masa corporal (IMC)¹⁵ y esto es independiente de la presencia o no de apneas durante el sueño.
Los niveles elevados de leptina en el SOH corrigen bajo tratamiento con ventilación no invasiva (VNI) a largo plazo. En este caso la reversión de la hipoventilación obtenido gracias a la VNI reduciría la "necesidad" de altos niveles de leptina para luchar contra la mayor carga ventilatoria¹⁶

Las anomalias en la vía metabólica de la leptina explicarían entonces porque, a igual carga mecánica en el sistema ventilatorio, ciertos obesos hipoventilan y otros no.

Otra de las complicaciones respiratorias vinculadas a la obesidad es sin duda el síndrome de apnea del sueño (SAOS). La prevalencia de obesidad en los pacientes portadores de SAOS es de 40 a 70% segun las distintas series¹⁷. En este marco, existen tambien multiples evidencias de la relación entre la leptina y el SAOS. Entre ellas cabe señalar:

La hipoxemia intermitente es un potente estimulante de la liberación de leptina, independientemente del nivel de obesidad^{18, 19}
A igual peso corporal, los pacientes con SAOS tienen mayores niveles de leptina que los individuos sin SAOS²⁰ y los niveles de leptina correlacionan con la importancia del SAOS medido por el índice de apnea-hipopnea²¹
Los niveles altos de leptina favorecerían la distribución centrípeta de la grasa corporal. Una de las características de esta distribución adiposa es el incremento del depósito graso en el cuello y en la región de la vía aerea, cuya acción mecánica, podría predisponer a los pacientes a la obstrucción de la vía aérea superior²¹. Para el caso, cabe recordar que el tipo de obesidad (en este caso centrípeta) y en especial la circunferencia del cuello son mejores predictores de la presencia de SAOS que el IMC²².
El tratamiento con CPAP reduce los niveles de leptina en los pacientes con SAOS²³ y se ha descripto también una reduccion del nivel de grasa visceral en dichos pacientes tras la corrección del SAOS²⁴.

Por otro lado, la presencia de un SAOS, es uno de los elementos determinantes de la aparición de hipoventilación en el paciente obeso²⁵. En este sentido, en el SAOS, los niveles de leptina estan significativamente más elevados en los pacientes hipercápnicos que en los no hipercapnicos, y esto independientemente del IMC²⁶.

Todos estos hallazgos refuerzan el hecho de que las anomalías en la vía de la leptina constituirían un elemento nexo entre las dos complicaciones respiratorias mas relevantes de estos pacientes pudiendo tratarse en ambos casos de condiciones asociadas a resistencia a la leptina.

Como consecuencia de estas interacciones, estariamos en presencia de una suerte de círculo vicioso donde la participación de la leptina seria crucial (Figura 1).

En el ser humano, podríamos aventurar entonces la hipótesis de dos tipos de obesos a riesgo de desarrollar anomalías respiratorias: los raros casos de pacientes con déficit "verdadero" de leptina (con niveles bajos en plasma y SNC) y aquellos, muchos mas frecuentes, con niveles altos de leptina en plasma pero proporcionalmente bajos en LCR.

En conclusión, además de su conocido rol regulador del peso corporal y el consumo energético, la leptina posee efectos variados sobre la función respiratoria. Su efecto estimulador de la ventilación parece ser un mecanismo protector de las complicaciones respiratorias vinculadas a la obesidad. El estado de leptino-resistencia característico de un grupo particular de pacientes obesos, parece jugar un rol fundamental en los desordenes de la ventilación vinculados a dicha condición tales como el SAOS y el SOH. Dichos hallazgos abren una fascinante vía: la del posible rol de potenciales análogos de la leptina capaces de atravesar la barrera hematoencefálica en el manejo de las consecuencias respiratorias de la obesidad. Si esta hipótesis se confirma, el persistente rigor de los científicos habría avanzado una primera victoria frente a las floridas ficciones de los creativos émulos del progenitor del Pickwick Club.