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Comité Editorial Editorial Board
Comité Científico Scientific Committee
HACIA UNA CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA
Enrique García Toro MD.
Servicio de Anatomía Patologica. Complejo Asistencial de Burgos. España
egarciat @ hgyg.sacyl.es
Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2008;1:72-76
Comentario del revisor Prof. Pilar Muñiz Rodríguez PhD. Profesora Titular de Biología Molecular. Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Burgos. España
Comentario del revisor Dra. Sandra Liliana Quijano. Especialista en Clinica Medica - "Centro de Hemoterapia de la Provincia de El Chaco". Argentina
RESUMEN
Los avances en el campo de la Biología Molecular han permitido agrupar a los carcinomas mamarios en varios tipos en función de distintos perfiles de expresión genética. Esta clasificación molecular parece mostrar mucha mayor relevancia clínica que la clasificación morfológica clásica, con mayor valor pronóstico y predictivo de la respuesta a los distintos tratamientos. Además permite descubrir casos de carcinoma hereditario sin otros criterios de sospecha y facilita la investigación en nuevas dianas terapeúticas.
PALABRAS CLAVE: Cancer de mama. Marcador basales. Expresión genética. Dianas moleculares.
SUMMARY: TOWARDS A MOLECULAR CLASSIFICATION OF THE BREAST TUMORS
Advances in the field of Molecular Biology have led to regroup the breast carcinomas several types according to different gene expression profiles. This molecular classification seems to show much greater clinical significance that the morphological classification, more prognostic and predictive of response to the different treatments. It also enables discover cases of hereditary carcinoma without other criteria for suspicion and facilitates research on new therapeutic targets.
KEY WORDS: Breast cancer. Basal marker. Expression profile. Molecular targeting drug
INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es la primera causa de muerte tumoral en el sexo femenino. Debido a su frecuencia, a la cantidad de recursos que consume y a la alarma social que genera, es un problema de salud generalmente prioritario para las Administraciones Sanitarias1. A pesar de la trascendencia del problema la clasificación histopatológica actual tiene poca relevancia clínica al no reflejar la variabilidad de las neoplasias en su comportamiento biológico, ni tener valor predictivo de la respuesta o resistencia a los distintos tratamientos.
En los últimos años se ha hecho necesario completar el informe histológico habitual con un segundo informe en el que se determina por inmunohistoquímica la expresión de marcadores relacionados con el pronóstico y con la presencia o ausencia de dianas terapeúticas específicas para tratamientos actualmente disponibles (inhibidores de la aromatasa o tamoxifeno caso de expresar receptores de estrógenos y trastuzumab si expresan C-erbB-2). Se da la paradoja de que actualmente este informe complementario es mucho más relevante para el manejo oncológico de las pacientes que el principal y por tanto se puede interpretar que la clasificación histológica clásica se está quedando obsoleta y que los nuevos marcadores están anticipando la llegada de una "era molecular" a la clasificación del cáncer de mama.
PERFILES DE EXPRESIÓN
Puesto que tumores semejantes y homogéneos en cuanto a sus factores pronósticos se comportan de forma distinta, cabe suponer que la diferencia entre los mismos se establece a nivel molecular, al expresar distintos genes, que les otorgan diferente comportamiento biológico y distinta sensibilidad a los tratamientos2-3. Basándose en este razonamiento recientes investigaciones de patrones de expresión de cientos de genes en series de carcinomas mamarios utilizando la técnica de "microarrays" de ADNc han permitido obtener un "retrato molecular" de cada tumor y un agrupamiento de los mismos en unas pocas categorías en base a sus perfiles de expresión genética2-5.
Los "microarray" o matriz de ADN utilizan sondas (moléculas de ADNc) complementarias de los genes de interés, se amplifican por PCR, se purifican y se fijan en un portaobjetos con ayuda de un robot. Posteriormente el ARN extraído de las muestras de estudio (indicativo de expresión génica) se convierte en ADNc fluorescente mediante una reacción catalizada por la enzima transcriptasa inversa en presencia de fluoróforos específicos. Las dianas fluorescentes se hibridan posteriormente con las sondas de la matriz y los híbridos creados de esta forma son retenidos en la matriz y producen una emisión característica al ser excitados por un rayo láser. Luego, un programa informático normaliza e integra los resultados en una imagen coloreada en función de los niveles de expresión de los distintos genes2.
NUEVAS AGRUPACIONES
Diferentes estudios publicados demuestran que la clasificación resultante con esta tecnología define grupos diferentes en cuanto a su pronóstico y con distintas probabilidades de respuesta a los diferentes tratamientos2-6.
Un primer grupo corresponde a las neoplasias que se han denominado luminales por expresar receptores de estrógenos y queratinas de bajo peso molecular (CK7, CK8, CK18, etc) de forma semejante al epitelio luminal de los conductos mamarios. Este grupo se puede dividir al menos en otros dos y es el subtipo que en curvas de supervivencia y de intervalo libre de enfermedad muestra un mejor pronóstico2-3. Al expresar receptores de estrógenos, estos tumores pueden ser tratados con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa. Sin embargo trastuzumab no es efectivo y parecen mostrar una baja tasa de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. Los carcinoma lobulillares, tubulares y túbulo-lobulares de la clasificación histológica clásica suelen pertenecer a este tipo molecular.
Un segundo grupo estaría constituido por los tumores que no expresan receptores hormonales ni HER-2 y sin embargo expresan queratinas de alto peso molecular (CK5/6, CK14) y P63 de forma semejante al epitelio basal de los conductos mamarios. Este grupo se ha denominado carcinomas de tipo basal y muestran el peor pronóstico careciendo además de dianas terapéuticas específicas en la actualidad2-3.
Un tercer grupo está constituido por los tumores que no expresan receptores hormonales pero si HER2. Este grupo (denominado Her2 +) está constituido también por neoplasias de mal pronóstico pero que pueden ser tratadas con trastuzumab. No obstante, y a pesar de su agresividad, estos dos tipos moleculares suelen mostrar una buena respuesta a la quimioterapia neoadyuvante2-3,7.
Por último definen un cuarto grupo de tumores que muestran una fuerte expresión de genes normalmente expresados por tejido adiposo y otros tipos celulares no epiteliales. Este grupo también muestra una fuerte expresión de genes epiteliales basales y baja expresión de genes epiteliales luminales y se ha denominado "normal - breast like" (semejante a la mama normal)2.
Desde la publicación de estos estudios se ha despertado un enorme interés en estos "retratos moleculares" de las neoplasias mamarias con implicaciones pronósticas y terapeúticas, valorando la posibilidad de reproducir la clasificación en la clínica utilizando un limitado número de marcadores discriminativos entre las distintas categorías8-11.
CARCINOMAS BASALES
En los últimos años ha sido especialmente estudiado el subgrupo de los carcinomas basales por definir la variedad de peor pronóstico y carecer de dianas terapeúticas (Cerb-2 y receptores de estrógenos negativos). Este subgrupo supone aproximadamente el 15% del total5,11-12. Parece existir una fuerte relación de los carcinomas medulares de la clasificación histológica clásica con el inmunofenotipo basal y con mutaciones en el gen BRCA1. Por lo tanto los carcinomas medulares con inmunofenotipo basal parecen tener un valor predictivo de carcinoma hereditario y esta circunstancia supone otra interesante aplicación clínica13-15. Además de los carcinomas medulares también los carcinomas metaplásicos parecen corresponder en su mayoría a carcinomas basales16-17.
En cuanto a su comportamiento biológico, algunos autores han sugerido un patrón de diseminación diferente para los tumores de tipo basal, con mayor tendencia a desarrollar metástasis a distancia (pulmón y cerebro)18. Un elevado porcentaje de los carcinomas basales sobreexpresan EFGR (Epidermal Growth Factor Receptor) y muestran amplificación del gen. Esta circunstancia, sobre todo si se asocia a mutaciones en el gen TP53 parece conferirles especial agresividad. Sin embargo es posible que en el futuro puedan recibir tratamientos específicos contra el dominio extracelular de EFGR (cetuximab) o bien inhibidores de la actividad tirosin-quinasa del receptor (gefitinib, erlotinib o lapatinib, este último con acción no solamente sobre EFGR sino también sobre HER2)17-19.
EL RETO DE LA REPRODUCTIBILIDAD
Algunos estudios sugieren que es posible reproducir la nueva clasificación en la clínica con un limitado número de marcadores discriminativos entre las distintas categorías (queratinas basales o de alto peso molecular, queratinas luminales o de bajo peso molecular, P63, Cerb-2, receptores de estrógenos y progesterona y EFGR como marcadores más relevantes), permitiendo clasificar a un elevado número de tumores con una mejor definición pronóstica de la enfermedad y permitiendo diseñar los tratamientos de forma individualizada11,20. No obstante es posible que la clasificación molecular sufra cambios en un futuro próximo al estudiarse la expresión de nuevos genes o bien al estudiar un mayor número de casos con "microarrays de DNAc". Sin embargo los grupos actualmente definidos parecen relevantes clínicamente aunque son necesarios más estudios para confirmar la reproductibilidad en la clínica de la nueva clasificación molecular.
REFERENCIAS
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Dirección para la correspondencia:
Dr. Enrique García de Toro
Servicio de Anatomía Patológica. Complejo Asistencial de Burgos.
Avda. del Cid 96. 09005 Burgos
egarciat @ hgyg.sacyl.es